Progettazione, sintesi e valutazione delle attività antitumorali di nuovi derivati ​​del catalpol pirazolici modificati

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 7756 (2023) Citare questo articolo

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Catalpol, un prodotto naturale presente principalmente in molte medicine tradizionali cinesi, è un composto iridoide con effetti complessivi su neuroprotettivi, antinfiammatori, coleretici, ipoglicemizzanti e antitumorali. Tuttavia, ci sono alcuni svantaggi del catalpol, come una breve emivita in vivo, una bassa drogabilità, un'efficienza di legame scarsa con le proteine ​​bersaglio e così via. È necessario apportare modifiche e ottimizzazioni strutturali che ne migliorino le prestazioni nei trattamenti delle malattie e nelle applicazioni cliniche. È stato riportato che i composti pirazolici hanno eccellenti attività antitumorali. Sulla base della precedente fondazione di ricerca del nostro gruppo di ricerca sugli iridoidi e sulle attività antitumorali di catalpol e pirazolo, una serie di composti di catalpol modificati con pirazolo sono stati sintetizzati secondo il principio della combinazione di farmaci per fungere da potenziali inibitori del cancro. Questi derivati ​​sono caratterizzati da 1H NMR, 13C NMR e HRMS. L'efficacia delle attività anti-cancro esofageo e anti-cancro del pancreas è stata valutata mediante il test MTT su due cellule tumorali esofagee Eca-109 ed EC-9706 e due cellule tumorali pancreatiche PANC-1, BxPC-3 e la linea cellulare pancreatica normale HPDE6 -C7, che ha dimostrato che il composto 3e aveva una forte attività inibitoria contro le cellule tumorali esofagee, fornendo così una base teorica per la scoperta di farmaci contenenti catalpolo.

Il cancro è una malattia mortale e rimane un grave problema sanitario in tutto il mondo, essendo la seconda malattia più diffusa dopo le malattie cardiovascolari1. Il cancro esofageo2,3,4 e il cancro del pancreas5 sono i tumori più comuni del tratto digestivo e gastrointestinale. I farmaci chemioterapici convenzionali svolgono un ruolo attraverso la tossicità cellulare. A causa dell'incapacità di identificare con precisione le cellule tumorali e di svolgere un'ampia gamma di effetti citotossici, alcuni pazienti mostrano evidenti effetti tossici e collaterali con il prolungamento del tempo di trattamento, e alcuni addirittura sviluppano resistenza ai farmaci. Questi effetti tossici e collaterali limitano il trattamento del cancro. Pertanto, lo sviluppo di farmaci antitumorali sicuri, poco tossici ed efficaci è diventato l’obiettivo dei ricercatori farmaceutici.

Si tratta di una libreria di composti essenziale per lo sviluppo di vari nuovi farmaci strutturali della medicina cinese. Catalpol è un importante principio attivo della medicina cinese, che ha significativi effetti inibitori sul cancro al seno6, sul cancro gastrico7, sul cancro ai polmoni8 e sul cancro del colon-retto9. A causa della complessità della struttura molecolare del catalpol, della bassa intensità di attività e della scarsa capacità di formare farmaci, è necessario modificare la struttura del catalpol10. La struttura chimica del catalpol è stata mostrata in Fig. 1.

Struttura chimica del catalpol.

Numerosi composti eterociclici hanno attirato l'attenzione dei chimici farmaceutici grazie alle loro attività antitumorali e l'introduzione di gruppi eterociclici in vari prodotti naturali può migliorare la loro attività biologica11,12,13,14. Il motivo pirazolico ha ricevuto una vasta attenzione grazie alle sue varie utilità farmacologiche15,16, emerge come un'utile impalcatura farmacoforica nella sintesi di potenti agenti antitumorali17. Ad esempio, Ruxolitinib e Crizotinib sono due esempi di farmaci antitumorali a base di pirazolo attualmente disponibili sul mercato (Fig. 2) 18.

Farmaci antitumorali a base di pirazoli.

Sulla base della precedente ricerca del nostro gruppo di ricerca sugli iridoidi19,20 e sull'attività antitumorale di catalpol e pirazolo, una serie di composti catalpol modificati dal pirazolo sono stati sintetizzati secondo il principio della combinazione di farmaci (Fig. 3). Sono stati introdotti diversi sostituenti sul gruppo pirazolico al fine di ottenere derivati ​​del catalpolo con attività antitumorale.

Progettazione di derivati ​​del catalpol modificati con pirazolo.

Catalpol è un composto poliossidrilico, in cui la reattività dei gruppi ossidrile in diverse posizioni varia, pertanto è difficile modificare selettivamente specifici gruppi ossidrile nella posizione particolare. Nella progettazione della via sintetica del composto bersaglio, si dovrebbero considerare le caratteristiche multifunzionali del catalpol e si dovrebbero selezionare condizioni di reazione appropriate in ogni fase della sintesi per evitare di danneggiare la struttura originaria del catalpol. Nella struttura del catalpol, il legame glicosidico viene facilmente distrutto dall'idrolisi enzimatica, dall'idrolisi acida e dalla degradazione alcalina, e gli epossidi possono anche subire reazioni di apertura dell'anello con acidi e basi forti. Inoltre, il gruppo funzionale del legame etereo cicloalchenico nel catalpol è estremamente attivo ed è soggetto a reazioni di addizione, reazione di ossidazione, reazione di polimerizzazione e reazione di addizione di doppi legami carbonio-carbonio e alogeni che possono verificarsi anche in condizioni acide.