Un vaccino contro l’mRNA della zanzara AgTRIO contribuisce all’immunità contro la malaria

npj Vaccini volume 8, numero articolo: 88 (2023) Citare questo articolo

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La malaria inizia quando una zanzara infetta inietta saliva contenente sporozoiti di Plasmodium nella pelle di un ospite vertebrato. Per prevenire la malaria, la vaccinazione è la strategia più efficace e c’è un urgente bisogno di nuove strategie per migliorare gli attuali vaccini basati sugli agenti patogeni. L'immunizzazione attiva o passiva contro una proteina della saliva di zanzara, AgTRIO, contribuisce alla protezione contro l'infezione da Plasmodium dei topi. In questo studio, abbiamo generato una nanoparticella lipidica (LNP) mRNA AgTRIO e valutato la sua potenziale utilità come vaccino contro la malaria. L'immunizzazione dei topi con un mRNA-LNP AgTRIO ha generato una robusta risposta umorale, inclusi gli anticorpi dell'isotipo AgTRIO IgG2a che sono stati associati alla protezione. I topi immunizzati con AgTRIO mRNA-LNP esposti a zanzare infette da Plasmodium berghei avevano marcatamente ridotto i livelli iniziali di infezione epatica da Plasmodium e una maggiore sopravvivenza rispetto ai topi di controllo. Inoltre, poiché la risposta umorale all’AgTRIO è diminuita nell’arco di 6 mesi, ulteriori punture di zanzara hanno aumentato i titoli IgG AgTRIO, inclusi gli isotipi IgG1 e IgG2a, il che offre un vantaggio unico rispetto ai vaccini basati su agenti patogeni. Questi dati aiuteranno nella generazione di futuri vaccini contro la malaria che potrebbero includere sia antigeni patogeni che vettori.

La malaria umana può essere causata da almeno 5 specie diverse di Plasmodium1. Per prevenire l’infezione, la vaccinazione è la strategia più efficace. Tuttavia, fino ad oggi non è stato sviluppato alcun vaccino contro la malaria altamente efficace2,3,4. Diversi candidati vaccini sono in fase di sperimentazione clinica. Uno dei vaccini più avanzati, appena approvato dall’OMS nel 2021, è un vaccino basato su agenti patogeni, RTS,S. RTS,S prende di mira la proteina circumsporozoite del Plasmodium falciparum (PfCSP) insieme agli epitopi immunostimolanti dell'antigene di superficie dell'epatite B e all'adiuvante AS015. L’efficacia della protezione è moderata con una riduzione del 30–50% dell’infezione negli studi clinici e la protezione diminuisce nel tempo5,6,7,8. Inoltre, la protezione è limitata al P. falciparum e sussiste ancora il rischio di infezione da parte di altre specie di Plasmodium, due punti deboli che limitano la possibilità di eradicazione della malaria9. Inoltre, la diffusa comparsa di resistenza ai farmaci nei parassiti della malaria e di resistenza agli insetticidi nelle zanzare vettori rende imperativo sviluppare strategie per identificare bersagli vaccinali che siano in sinergia con il CSP o che funzionino indipendentemente dal CSP.

La malaria si trasmette quando una zanzara anofele femmina infetta fa un pasto di sangue e inietta sporozoiti di Plasmodium insieme alla saliva nella pelle del vertebrato ospite10,11. A seguito di una puntura di zanzara, gli sporozoiti viaggiano all'interno dei vasi sanguigni fino al fegato, dove invadono gli epatociti e stabiliscono l'infezione12. La saliva di zanzara contiene molecole biologicamente attive, che modulano le risposte immunitarie ed emostatiche dell'ospite13,14,15,16,17,18,19,20 e possono anche influenzare l'infezione da Plasmodium. Sono stati segnalati interazioni intime tra le proteine ​​nelle ghiandole salivari delle zanzare anofele e il Plasmodium prima e dopo la migrazione del Plasmodium fuori dalla zanzara21,22,23,24. È stato inoltre dimostrato che i sieri iperimmune contro gli estratti delle ghiandole salivari delle zanzare possono contenere anticorpi ad alto titolo contro componenti della saliva che normalmente non sono antigenici durante una puntura naturale di zanzara, e che tali sieri possono fornire una certa protezione contro la trasmissione del Plasmodium23. Nello specifico, abbiamo identificato almeno un antigene, AgTRIO della saliva di Anopheles gambiae, che suscita anticorpi che riducono l'infezione della malaria sia in un modello murino tradizionale che in un modello murino umanizzato di malaria23. Gli anticorpi AgTRIO offrono anche una protezione sinergica se combinati con un anticorpo monoclonale CSP23. Questi studi suggeriscono che l’immunizzazione contro AgTRIO può contribuire alla protezione contro l’infezione da Plasmodium e potrebbe essere utile in combinazione con immunogeni patogeni.